Самопојачавајуће мРНА (саРНА): РНК платформа следеће генерације за вакцине 

За разлику од конвенционалне мРНА вакцине који кодира само за циљне антигене, мРНА које се само-амплификују (саРНА) кодирају за неструктурне протеине и промотор, што чини саРНА репликони способни за транскрипцију ин виво у ћелијама домаћина. Рани резултати показују да је њихова ефикасност, када се дају у мањим дозама, једнака оној код редовних доза конвенционалних иРНК. Због захтева за ниским дозама, мањег броја нежељених ефеката и дужег трајања деловања, саРНА се појављује као боља РНК платформа за вакцине (укључујући в.2.0 мРНА ЦОВИД вакцине) и новије терапеутике. Још увек ниједна вакцина или лек заснован на саРНА није одобрен за употребу код људи. Међутим, значајан напредак у овој области има потенцијал да уведе ренесансу у превенцији и лечењу инфекција и дегенеративних поремећаја.  

Непотребно је рећи да је човечанство слабашно пре пандемија попут ЦОВИД-а. Сви смо то искусили и на овај или онај начин утицало на нас; милиони нису могли да доживе следеће јутро. С обзиром да је и Кина имала велики програм имунизације против ЦОВИД-19, најновији медијски извештаји о налетима случајева и смртности у Пекингу и око њега су забрињавајући. Потреба за спремношћу и немилосрдна тежња за ефикаснијим вакцине а терапеутика се не може потенцирати.  

Изванредна ситуација коју је представила пандемија ЦОВИД-19 пружила је прилику за обећавајуће РНК технологија да изађе из старости. Клиничка испитивања би се могла завршити рекордним темпом и иРНК заснован на ЦОВИД-у Вакцине, БНТ162б2 (произвођач Пфизер/БиоНТецх) и иРНК-1273 (од Модерне) је примио ЕУА од регулатора и временом је одиграо важну улогу у пружању заштите од пандемије људима, посебно у Европи и Северној Америци¹. Ове мРНА вакцине засновани су на синтетичким РНК платформама. Ово омогућава брзу, скалабилну индустријску производњу без ћелија. Али ово није без ограничења као што су висока цена, хладан ланац снабдевања, смањење титра антитела, да споменемо само нека.  

иРНК вакцине тренутно у употреби (понекад се назива конвенционалним или 1. генерацијом иРНК вакцине) се заснивају на кодирању вирусног антигена у синтетичкој РНК. Невирусни систем за испоруку преноси транскрипт у цитоплазму ћелије домаћина где се експримира вирусни антиген. Експресовани антиген затим индукује имуни одговор и обезбеђује активан имунитет. Пошто се РНК лако разграђује и ова мРНК у вакцини не може да се транскрибује, значајна количина синтетичких вирусних РНК транскрипата (мРНК) треба да се примени у вакцини да би се изазвао жељени имуни одговор. Али шта ако је синтетички РНК транскрипт уграђен и са неструктурним протеинима и промоторским генима, поред жељеног вирусног антигена? Такав РНК транскрипт ће имати способност да се транскрибује или само-амплификује када се транспортује у ћелију домаћина, иако ће бити дужи и тежи и његов транспорт до ћелија домаћина може бити сложенији.  

За разлику од конвенционалних (или без појачања) иРНК који има шифре само за циљани вирусни антиген, само-амплификујући иРНК (саРНА), има способност да се транскрибује када ин виво у ћелијама домаћина захваљујући присуству потребних кодова за неструктурне протеине и промотора. Кандидати за мРНК вакцине засноване на мРНК која се само појачавају називају се друга или следећа генерација иРНК вакцине. Они нуде боље могућности у смислу нижих захтева за дозом, релативно мање нежељених ефеката и дужег трајања деловања/ефеката ^{(КСНУМКС-КСНУМКС)}. Обе верзије РНК платформе познате су научној заједници већ неко време. У одговору на пандемију, истраживачи су се одлучили за верзију мРНА платформе која се не реплицира за развој вакцине с обзиром на њену једноставност и неопходност пандемијске ситуације и да прво стекну искуство са верзијом која се не појачава, као што је разумност оправдана. Сада имамо две одобрене мРНА вакцине против ЦОВИД-19, и неколико кандидата за вакцине и терапије у припреми као нпр Вакцина против ХИВ-а и третман од Цхарцот-Марие-Тоотх болест.  

саРНА кандидати за вакцину против ЦОВИД-19  

Интересовање за саРНА вакцину није ново. У року од неколико месеци од почетка пандемије, средином 2020, Мекеј сар. је представио кандидата за вакцину засновану на саРНА која је показала високе титре антитела у серуму миша и добру неутрализацију вируса⁶. Клиничко испитивање фазе 1 ВЛПЦОВ-01 (самопојачавајуће РНК кандидат за вакцину) на 92 здраве одрасле особе чији су резултати објављени у препринту прошлог месеца закључили да је примена мале дозе овог саРНА кандидат на бази вакцине индуковао је имуни одговор који се може упоредити са конвенционалном мРНА вакцином БНТ162б2 и препоручује њен даљи развој као бустер вакцине⁷. У другој недавно објављеној студији која је спроведена у оквиру клиничког испитивања ЦОВАЦ1 за развој стратегије давања појачане дозе, пронађен је супериоран имуни одговор код људи који су раније имали ЦОВИД-19 и који су примили нови самопојачавајући РНК (саРНА) Вакцина против ЦОВИД-19 плус вакцина одобрена у Великој Британији⁸. Претклиничко испитивање новог кандидата за оралну вакцину засновано на самопојачавању РНК на моделу миша изазвао висок титар антитела⁹.  

саРНА кандидат за вакцину против грипа  

Грип вакцине тренутно у употреби су засновани на инактивираним вирусима или синтетичким рекомбинантним (синтетички ХА ген у комбинацији са бакуловирусом)¹⁰. Самопојачавајуће иРНККандидат за вакцину на бази може изазвати имунитет против више вирусних антигена. Претклиничко испитивање са-мРНА бицистронске А/Х5Н1 вакцине кандидата против грипа на мишевима и творовима изазвало је моћна антитела и одговор Т-ћелија што је оправдало процену на људима у клиничким испитивањима¹¹.  

Вакцине против ЦОВИД-19 су добиле усредсређену пажњу из очигледних разлога. Неки претклинички радови на примени РНК платформи су урађени за друге инфекције и неинфективне поремећаје као што су канцери, Алцхајмерова болест и наследни поремећаји; међутим, још увек ниједна вакцина или лек заснован на саРНА није одобрен за употребу код људи. Потребно је спровести више истраживања о употреби вакцина заснованих на саРНА како би се свеобухватно разумела њихова безбедност и ефикасност за употребу на људима.

***

Референце:  

1. Прасад У., 2020. ЦОВИД-19 мРНА вакцина: прекретница у науци и промена игре у медицини. Сциентифиц Еуропеан. Објављено 29. децембра 2020. Доступно на адреси http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Блоом, К., ван ден Берг, Ф. & Арбутхнот, П. Самопојачавајуће РНК вакцине за заразне болести. Гене Тхер 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Поурсеиф ММ сар 2022. Вакцине са само-амплификујућом мРНА: начин деловања, дизајн, развој и оптимизација. Друг Дисцовери Тодаи. Свеска 27, број 11, новембар 2022, 103341. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блакнеи АК сар 2021. Ажурирање развоја вакцине за само-амплификујућу мРНА. Ваццинес 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Анна Блакнеи; Следећа генерација РНК вакцина: самоамплифицирајућа РНК. Биоцхем (Лонд) 13. август 2021; 43 (4): 14–17. дои: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. МцКаи, ПФ, Ху, К., Блакнеи, АК ет ал. Кандидат за вакцину САРС-ЦоВ-2 са самопојачавајућим РНА САРС-ЦоВ-11 липидне наночестице индукује високе титре неутрализујућих антитела код мишева. Нат Цоммун 3523, 2020 (XNUMX). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Акахата В., ет ал 2022. Безбедност и имуногеност САРС-ЦоВ-2 само-амплификујуће РНК вакцине која експримира усидрени РБД: рандомизована, слепа, студија фазе 1. Препринт медРкив 2022.11.21.22281000; Објављено 22. новембра 2022. дои: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Еллиотт Т, ет ал. (2022) Појачани имуни одговори након хетерологне вакцинације са самопојачавајућим РНК и мРНА ЦОВИД-19 вакцинама. ПЛоС Патхог 18(10): е1010885. Објављено: 4. октобра 2022. ДОИ: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кеикха, Р., Хасхеми-Схахри, СМ & Јебали, А. Процена нових оралних вакцина заснованих на само-амплификујућим РНК липидним нанчестицама (саРНА ЛНП), саРНА трансфектованим Лацтобациллус плантарум ЛНПс и саРНА трансфицираним Лацтобациллус плантарум да неутралише САРС-ЦоВ -2 варијанте алфа и делта. Сци Реп 11, 21308 (2021). Објављено: 29. октобра 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. ЦДЦ 2022. Како се праве вакцине против грипа (грипа). Доступно на мрежи на https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm приступљено 18. децембра 2022. 

11. Цханг Ц., ет ал 2022. Самопојачавајуће мРНА бицистронске вакцине против грипа подижу унакрсно реактивне имуне одговоре код мишева и спречавају инфекцију код творова. Методе молекуларне терапије и клинички развој. Свеска 27, 8. децембар 2022, стране 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***