Широка лепеза потенцијалних терапијских ефеката Селегилина

Селегилин је иреверзибилни инхибитор моноамин оксидазе (МАО) Б¹. Моноамински неуротрансмитери, као што је серотонин, допамин и норепинефрин, су деривати аминокиселина². Ензим моноамин оксидаза А (МАО А) првенствено оксидира (разграђује) серотонин и норепинефрин у мозгу, док моноамин оксидаза Б (МАО Б) првенствено оксидира фенилетиламин, метилхистамин и триптамин³. МАО А и Б разлажу допамин и тирамин³. Инхибирање МАО повећава количине моноаминских неуротрансмитера у мозгу спречавајући њихов разградњу³. МАО инхибитори (МАОИ) могу бити селективни за А или Б варијанту ензима при ниским дозама, али имају тенденцију да изгубе селективност за одређени МАО у вишим дозама³. Штавише, МАОИ се могу везати за МАО реверзибилно или иреверзибилно како би инхибирали деловање ензима⁴, при чему овај други има тенденцију да буде моћнији.

МАОИ су се временом смањили у употреби због развоја лекова који селективно циљају на различите неуротрансмитере, јер МАОИ могу изазвати повећање тирамина због инхибиције његовог разградње, а може доћи и до хипертензивне кризе изазване тирамином⁵. Због овог ризика, пацијентову исхрану треба пажљиво пратити у погледу намирнице богате тирамином, што је незгодно, а многе интеракције са лековима могу се десити када се МАОИ користи са другим леком који утиче на нивое неуротрансмитера који могу бити потенцијално опасни, као што су случајеви веома висок серотонин или серотонински синдром⁶.

Селегилин је старо откриће и први пут је синтетизован 1962¹. Он селективно циља МАО Б у малим дозама, а такође не изгледа да опасно повећава нивое тирамина који изазива хипертензија када се истовремено прогута са храном богатом тирамином; уместо тога, генерално смањује крвни притисак¹. Штавише, није токсичан за јетру и чини се да продужава очекивани животни век Паркинсонова болест (ПД) пацијената¹. У једној студији, то је одложило потребу за леводопом у ПД за око 9 месеци у поређењу са антиоксидантним токоферолом, вероватно због ефеката лека који повећава допамин, што се види у постморталном мозгу пацијената са селегилином са повишеним нивоима допамина.¹. Поред тога, селегилин сам по себи смањује оксидативни стрес делујући као неуропротектант са неуротрофном и антиапоптотичном активношћу.¹.

Селегилин такође побољшава моторичке функције, функције памћења и интелигенцију код пацијената са ПД⁷. Код деце са поремећајем пажње/хиперактивности (АДХД), селегилин је смањио симптоме АДХД-а побољшањем понашања, пажње и учењем нових информација без примећених нежељених ефеката.⁸. Код адолесцената са депресијом, применом трансдермалне примене селегилина примећује се значајно смањење симптома депресије.⁹. Када се користи за лечење великог депресивног поремећаја (МДД), уместо за изазивање сексуалних нежељених ефеката као што су савремени антидепресиви који повећавају изложеност серотонину¹⁰, селегилин је имао позитиван ефекат на повећање резултата на већини тестова сексуалне функције¹¹ вероватно због његових допаминергичких ефеката.

МАО-Б инхибитори као што су селегилин и разагилин имају тенденцију да успоравају брзину прогресије неуродегенеративних болести¹, и оба имају тенденцију да имају сличну ефикасност у лечењу ПД¹². Међутим, на моделу мишева, селегилин је показао антидепресивне ефекте за разлику од разагилина чак и када су оба лека била усклађена доза за инхибицију МАО¹³, што сугерише чак и предности селегилина које нису повезане са инхибицијом МАО. Селегилин је такође повећао синаптичку пластичност у медијалном префронталном кортексу мишева са имитираним ПД¹³, потенцијално због уоченог позитивног ефекта лека на неуротрофне факторе као што су фактор раста нерава, неуротрофични фактор који потиче из мозга и неуротрофични фактор изведен из глијалних ћелија¹⁴. На крају, селегилин се може разликовати као јединствени МАОИ због својих занимљивих метаболита који укључују л-амфетамин и л-метамфетамин¹⁵, што може допринети јединственим ефектима селегилина. Упркос овим метаболитима, предложена је употреба за лечење злоупотребе психостимуланса и одвикавања од пушења јер се верује да селегилин има мали потенцијал злоупотребе у клиничком окружењу.¹⁵.

***

Референце:  

1. Таби, Т., Вецсеи, ​​Л., Иоудим, МБ, Риедерер, П., & Сзоко, Е. (2020). Селегилин: молекул са иновативним потенцијалом. Часопис неуронске трансмисије (Беч, Аустрија: КСНУМКС), 127(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Сциенце Дирецт 2021. Моноамине. Доступно на мрежи на https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Суб Лабан Т, Саадабади А. Инхибитори моноамин оксидазе (МАОИ) [Ажурирано 2020. августа 22.]. У: СтатПеарлс [Интернет]. Треасуре Исланд (ФЛ): СтатПеарлс Публисхинг; 2021 Јан-. Доступно од: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Рудорфер МВ. Инхибитори моноамин оксидазе: реверзибилни и иреверзибилни. Псицхопхармацол Булл. 1992;28(1):45-57. ПМИД: 1609042. Доступно на адреси https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Сатхианараиана Рао, ТС, & Иерагани, ВК (2009). Хипертензивна криза и сир. Индијски часопис психијатрије, 51(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Сциенце Дирецт 2021. Инхибитор моноамин оксидазе. Доступно на мрежи на https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Дикит СН, Бехари М, Ахуја ГК. Ефекат селегилина на когнитивне функције код Паркинсонове болести. Ј Ассоц Пхисицианс Индија. 1999. август;47(8):784-6. ПМИД: 10778622. Доступно на адреси https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Рубинстеин С, Малоне МА, Робертс В, Логан ВЈ. Плацебо контролисана студија која испитује ефекте селегилина код деце са поремећајем пажње/хиперактивности. Ј Цхилд Адолесц Псицхопхармацол. 2006. август;16(4):404-15. ДОИ: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  ПМИД: КСНУМКС.  

9. ДелБелло, МП, Хоцхадел, ТЈ, Портланд, КБ, Аззаро, АЈ, Катић, А., Кхан, А., & Емслие, Г. (2014). Двоструко слепа, плацебом контролисана студија селегилинског трансдермалног система код депресивних адолесцената. Часопис за дечију и адолесцентну психофармакологију, 24(6), 311–317. ДОИ: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Јинг, Е., и Страв-Вилсон, К. (2016). Сексуална дисфункција у селективним инхибиторима поновног преузимања серотонина (ССРИ) и потенцијална решења: Преглед наративне литературе. Клиничар за ментално здравље, 6(4), 191–196. ДОИ: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Цлаитон АХ, Цампбелл БЈ, Фавит А, Ианг И, Моонсамми Г, Пионтек ЦМ, Амстердам ЈД. Симптоми сексуалне дисфункције код пацијената лечених од великог депресивног поремећаја: мета-анализа која упоређује трансдермални систем селегилина и плацеба коришћењем скале оцењиваних пацијената. Ј Цлин Псицхиатри. 2007 Дец;68(12):1860-6. ДОИ: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . ПМИД: 18162016. 

12. Перетз, Ц., Сегев, Х., Розани, В., Гуревицх, Т., Ел-Ад, Б., Тсамир, Ј., & Гилади, Н. (2016). Поређење терапија селегилином и разагилином код Паркинсонове болести: студија из стварног живота. Клиничка неурофармакологија, 39(5), 227–231. ДОИ: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Окано М., Такахата К., Сугимото Ј и Мураока С. 2019. Селегилин обнавља синаптичку пластичност у медијалном префронталном кортексу и побољшава одговарајуће понашање слично депресији у мишјем моделу Паркинсонове болести. Фронт. Бехав. Неуросци., 02. август 2019. ДОИ: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Мизута И, Охта М, Охта К, Нисхимура М, Мизута Е, Хаиасхи К, Куно С. Селегилин и десметилселегилин стимулишу синтезу НГФ, БДНФ и ГДНФ у култивисаним мишјим астроцитима. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун. 2000 Дец 29;279(3):751-5. дои: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. ПМИД: 11162424. 

15. Иасар, С., Гаал, Ј., Панлилио, ЛВ, Јустинова, З., Молнар, СВ, Редхи, ГХ, & Сцхиндлер, ЦВ (2006). Поређење понашања у потрази за дрогом које одржавају Д-амфетамин, Л-депренил (селегилин) и Д-депренил према распореду другог реда код веверичних мајмуна. Псицхопхармацологи, 183(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***