микроРНК: Ново разумевање механизма деловања код вирусних инфекција и његов значај

МикроРНК или укратко миРНК (не треба их мешати са мРНК или РНК гласника) откривене су 1993. године и опширно су проучаване у последње две деценије због њихове улоге у регулисању експресије гена. миРНА се експримирају различито у различитим телесним ћелијама и ткивима. Недавна истраживања научника са Краљичиног универзитета у Белфасту открила су механичку улогу миРНА у регулацији имуног система када су ћелије тела изазване вирусима. Ови налази ће довести до бољег разумевања болести и њихове експлоатације као мете за нови терапијски развој.  

МикроРНА или миРНА стекли су популарност у последње две деценије због своје улоге у пост-транскрипционим процесима као што су диференцијација, метаболичка хомеостаза, пролиферација и апоптоза ^{(КСНУМКС-КСНУМКС)}. миРНА су мале једноланчане РНК секвенце које не кодирају ниједан протеин. Они су изведени из већих прекурсора, који су дволанчани РНК. Биогенеза оф миРНА почиње у језгру ћелије и укључује стварање примарних миРНА транскрипте по РНК полимераза ИИ, након чега следи обрезивање примарног транскрипта да би се ензимски комплекс ослободио пре-миРНА укоснице. Примарна миРНА се затим извози у цитоплазму где на њега делује ДИЦЕР (протеински комплекс који даље цепа пре-миРНА), чиме се производи зрела једноланчана миРНА. Зрела миРНА се интегрише као део РНК индукованог комплекса за утишавање (РИСЦ) и индукује пост-транскрипционо утишавање гена тако што причвршћује РИСЦ за комплементарне регионе, који се налазе унутар 3' непреведених региона (УТР), у циљним мРНК. 

Прича је почела 1993. открићем миРНА in Ц. елеганс од стране Лија и његових колега ⁽⁶⁾. Примећено је да је ЛИН-14 протеин био смањен од стране другог транскрибованог гена званог лин-4 и да је ова регулација била неопходна за развој ларве у Ц. елеганс у напредовању од фазе Л1 до Л2. Транскрибовани лин-4 је резултирао смањењем експресије ЛИН-14 путем комплементарног везивања за 3'УТР регион лин-4 иРНК, са малим изменама у иРНК нивои лин-4. У почетку се сматрало да је овај феномен искључив и специфичан за Ц. елеганс, до око 2000. године када су откривени код других животињских врста ⁽⁷⁾. Од тада је дошло до поплаве истраживачких чланака који описују откриће и постојање миРНА у биљкама и животињама. Преко 25000 миРНА су до сада откривени и за многе тачна улога коју они играју у биологији организма и даље остаје неухватљива. 

миРНА испољавају своје ефекте пост-транскрипционом репресијом мРНК везивањем за комплементарна места у 3' УТР мРНК коју контролишу. Јака комплементарност означава мРНК за деградацију, док слаба комплементарност не изазива никакве промене у нивоима мРНК, али изазива инхибицију транслације. Иако је главна улога миРНА у транскрипционој репресији, они такође делују као активатори у ретким случајевима ⁽⁸⁾. миРНА играју незаменљиву улогу у развоју организма тако што регулишу гене и генске производе од ембрионалног стања до развоја органа и система органа ^{(КСНУМКС-КСНУМКС)}. Поред своје улоге у одржавању ћелијске хомеостазе, миРНА су такође укључене у разне болести као што је рак (миРНА делујући и као активатори и као репресори гена), неуродегенеративних поремећаја и кардиоваскуларних болести. Разумевање и разјашњавање њихове улоге у различитим болестима може довести до нових открића биомаркера уз истовремене нове терапијске приступе за превенцију болести. миРНА такође играју кључну улогу у развоју и патогенези инфекција изазваних микроорганизмима као што су бактерије и вируси регулишући гене имуног система како би се успоставио ефикасан одговор на болест. У случају вирусних инфекција, интерферони типа И (ИФН алфа и ИФН бета) се ослобађају као антивирусни цитокини који заузврат модулирају имуни систем како би покренули борбени одговор ^{(КСНУМКС}). Производња интерферона је строго регулисана како на нивоу транскрипције тако и на нивоу транслације и игра кључну улогу у одређивању антивирусног одговора домаћина. Међутим, вируси су еволуирали довољно да преваре ћелије домаћина да потисну овај имуни одговор, дајући предност вирусу за његову репликацију и на тај начин погоршавајући симптоме болести. ^{(КСНУМКС, КСНУМКС)}. Строга контрола интеракције између производње ИФН-а од стране домаћина након вирусне инфекције и његове супресије од стране инфективног вируса одређује обим и трајање болести изазване наведеним вирусом. Иако је транскрипциона контрола производње ИФН-а и сродних гена стимулисаних ИФН-ом (ИСГ) добро успостављена ⁽¹⁴⁾, механизам транслационе контроле је и даље остао неухватљив ⁽¹⁵⁾. 

Недавна студија истраживача са Универзитета МцГилл, Канада и Универзитет Квинс, Белфаст пружа механичко разумевање транслационе контроле ИФН производња која наглашава улогу 4ЕХП протеина у сузбијању производње ИФН-бета и укључивању миРНА, миР-34а. 4ЕХП смањује производњу ИФН модулацијом миР-34а индукованог транслационог утишавања мРНА Ифнб1. Инфекција са РНК вирусима и индукција ИФН бета повећавају нивое миР-34а миРНА, покрећући регулаторну петљу негативне повратне спреге која потискује експресију ИФН бета преко 4ЕХП ⁽¹⁶⁾. Ова студија је од великог значаја у светлу актуелне пандемије изазване ЦОВИД-19 (инфекција изазвана РНК вирусом) јер ће помоћи у даљем разумевању болести и довести до нових начина за решавање инфекције модулацијом нивоа миР-34а миРНА користећи дизајнерске активаторе/инхибиторе и тестирањем у клиничким испитивањима за његове ефекте на ИФН одговор. Било је извештаја о клиничким испитивањима која су користила ИФН бета терапију ⁽¹⁷⁾ и ова студија ће помоћи да се разоткрију молекуларни механизми наглашавајући улогу миРНА у суштинској регулацији транслационе машинерије домаћина за одржавање хомеостатског окружења. 

Будућа истраживања и истраживања о таквим и другим познатим и новим миРНА заједно са интеграцијом ових налаза са геномским, транскриптомским и/или протеомским подацима, не само да ће побољшати наше механичко разумевање ћелијских интеракција и болести, већ ће такође довести до нових миРНА терапије засноване на искоришћавању миРНА као актимира (користећи миРНА као активаторе за замену миРНА који су мутирани или избрисани) и антагомири (који користе миРНК као антагонисте где постоји абнормална регулација поменуте мРНК) за преовлађујуће и новонастале болести људи и животиња.  

*** 

Референце  

1. Цлаиреа Т, Ламартхее Б, Англицхеау Д. МикроРНА: мали молекули, велики ефекти, Актуелно мишљење о трансплантацији органа: фебруар 2021. – Том 26 – Издање 1 – стр. 10-16. ДОИ: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функције животињских микроРНК. Природа. 2004, 431 (7006): 350–5. ДОИ: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел ДП. МикроРНА: геномика, биогенеза, механизам и функција. Ћелија. 2004, 116 (2): 281–97. ДОИ: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Јанссон МД и Лунд АХ МикроРНА и рак. Молецулар Онцологи. 2012, 6 (6): 590-610. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Бхаскаран М, Мохан М. МикроРНА: историја, биогенеза и њихова еволутивна улога у развоју и болести животиња. Вет Патхол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Росалинд Ц. Лее, Рхонда Л. Феинбаум, Вицтор Амброс. Хетерохронични ген лин-4 Ц. елеганс кодира мале РНК са антисенс комплементарношћу са лин-14, ћелија, том 75, издање 5,1993, 843, стране 854-0092, ИССН 8674-XNUMX. ДОИ: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскуинелли А., Реинхарт Б., Слацк Ф. ет ал. Очување секвенце и временске експресије лет-7 хетерохронична регулаторна РНК. Природа КСНУМКС, 86–89 (2000). ДОИ: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Васудеван С, Тонг И и Стеитз ЈА. Прелазак са репресије на активацију: микроРНА могу да регулишу транслацију. Наука  21. децембар 2007: Вол. 318, број 5858, стр. 1931-1934. ДОИ: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Бернстеин Е, Ким СИ, Цармелл МА, ет ал. Дицер је неопходан за развој миша. Нат Генет. 2003; 35:215–217. ДОИ: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Клоостерман ВП, Пластерк РХ. Различите функције микро-РНА у развоју и болести животиња. Дев Целл. 2006; 11:441–450. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Виенхолдс Е, Коудијс МЈ, ван Ееден ФЈМ, ет ал. Ензим Дицер1 који производи микроРНА је неопходан за развој зебрице. Нат Генет. 2003; 35:217–218. ДОИ: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Халер О, Коцхс Г и Вебер Ф. Коло одговора на интерферон: Индукција и супресија патогеним вирусима. Вирологи. Свеска 344, број 1, 2006, стране 119-130, ИССН 0042-6822, ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. МцНаб Ф, Маиер-Барбер К, Схер А, Вацк А, О'Гарра А. Интерферони типа И у инфективним болестима. Нат Рев Иммунол. 2015. фебруар;15(2):87-103. ДОИ: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолоу, Е., и Тханос, Д. (2008). Инфекција вирусом индукује интерхромозомске асоцијације зависне од НФ-капа-Б које посредују у експресији моноалелног ИФН-б гена. Ћелија 134, 85–96. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Пост-транскрипциона регулација интерферона и њихових сигналних путева. Ј. Интерферон Цитокине Рес. 34, 318–329. ДОИ: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Зханг Кс, Цхапат Ц ет ал. микроРНА посредована транслациона контрола антивирусног имунитета помоћу протеина 4ЕХП који везује капу. Молецулар Целл 81, 1–14 2021. Објављено: 12. фебруара 2021. ДОИ:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. СЦИЕУ 2021. Интерферон-β за лечење ЦОВИД-19: поткожна примена ефикаснија. Сциентифиц Еуропеан. Објављено 12. фебруара 2021. Доступно на мрежи од https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Приступљено 14. фебруара 2021.  

***