Да ли би Мерцк-ов Молнупиравир и Пфизер-ов Пакловид, два нова антивирусна лека против ЦОВИД-19, могли да убрзају крај пандемије?

Молнупиравир, први орални на свету лек (одобрио МХРА, УК) против ЦОВИД-19 заједно са надолазећим лековима као што је Пакловид и континуирана акција вакцинације подигла је наду да би пандемија ЦОВИД-19 могла ускоро да се заврши враћајући живот у нормалу. Молнупиравир (Лагеврио) је лек широког спектра ефикасан против мноштва коронавируса, укључујући ВОЦ (варијанте које изазивају забринутост) због свог механизма деловања. Главне предности ових оралних лекова су у томе што смањују трошкове интензивне неге хоспитализације (пошто се могу узимати орално у нехоспитализационим условима), чиме се смањује оптерећење здравственог система и ресурса, зауставља клиничка прогресија болести до озбиљности ако узимају се на време (у року од пет дана од почетка болести) и спречавају смрт, а ефикасни су против широког спектра коронавируса, укључујући ВОЦ. 

Пандемија ЦОВИД-19 однела је више од 5 милиона живота од марта 2020. године, са преко 252 милиона случајева широм света и нанела је финансијски и економски терет без преседана.  

Увођење хитне дозволе за вакцине заједно са супер масовном вакцинацијом значајно је смањило смртност на око 10% онога што је виђено током периода пре вакцинације. Међутим, чини се да пандемија није ни близу краја, што је видљиво из података наведених у Табели И.  

У ствари, чини се да је неколико земаља тренутно у трећој фази. Случајеви ЦОВИД-19 широм Европе почели су да достижу рекордне нивое, чиме је регион постао епицентар пандемије. У последњих неколико недеља, Европа и Централна Азија су забележиле пораст од 6%, односно 12% у броју случајева ЦОВИД-19. Током прошлог месеца, регион се суочио са повећањем од више од 55% нових случајева ЦОВИД-19, што чини 59% свих случајева у свету и 48% пријављених смртних случајева.¹ Ситуација у земљама централне и источне Европе попут Румуније, Бугарске, Украјине итд. додатно је компликована због ниског степена прихватања вакцинације у поређењу са западном Европом.  

Ситуација у САД је далеко од задовољавајуће. У Кини, постоје медијски извештаји о ограђивању Пекинга као мера предострожности против епидемија у неколико провинција у земљи. Без обзира на постигнути ниво вакцинације, ако су ови тренутни трендови икакве индикације, изгледа да нема никакве гаранције да остатак региона света неће видети ситуацију сличну оној коју тренутно видимо у Европи и Централној Азији, у блиској догледној будућности. 

Уз ову позадину, недавне најаве охрабрујућих резултата клиничких испитивања за две нове антивирусне пилуле (Мерцк-ов Молнупиравир и Пфизер-ов Пакловид) против ЦОВИД-19 и накнадно брзо одобрење Молнупиравира у Великој Британији добијају на значају као нова орално доступна друга линија заштите (након вакцинације) за недавно дијагностиковане случајеве од прогресије симптома болести, чиме се спречавају услови за хоспитализацију или чак смрт.  

Тренутни приступи суочавању са пандемијом  

Коронавируси показују изузетно високе стопе грешака током репликације (због недостатка коректурне нуклеазне активности њихових полимераза) које остају неисправљене и акумулирају се да би деловале као извор варијација. Што је више преноса, више грешака у репликацији и више акумулираних мутација у геному, што доводи до еволуције нових варијанти. Дакле, друштвена ограничења за ограничавање преношења су важна за превенцију нових случајева, као и за спречавање еволуције нових варијанти. Далеко, вакцинација је показала велико обећање у превенцији симптома болести и прогресије до озбиљности, што захтева хоспитализацију. У земљама са високом стопом вакцинације, на пример, у Великој Британији, стопе смртности су смањене на око 10% од онога што је забележено током ранијих таласа. Ипак, великом броју људи је потребна хоспитализација.  

За благе до тешке случајеве, испробани су различити приступи. Умерено тешки случајеви захтевају подршку кисеоником, док тежи случајеви захтевају интубацију уз интензивну негу. Утврђено је да је дексаметазон најисплативији у тешким случајевима хоспитализације. Чини се да је антивирусни, ремдесивир ефикасан, али скуп, и стога је мало вероватно да ће бити исплатив третман за ЦОВИД-19².  

Антивирусни лекови за ЦОВИД-19 спадају у три групе (погледајте тачку бр. 1 у табели ИИ изнад). Прву групу чине лекови попут Умифеновира (који се тренутно користи за лечење грипа у Русији и Кини) инхибирају улазак вируса у људске ћелије, док другу групу чине инхибитори вирусне РНК као што су Ремдесивир, Фавипиравир и Молнупиравир који делују као конкурентни аналог нуклеозида. изазивају вишеструке бесмислене мутације (РНА мутагенеза), чиме ометају репликацију вируса. Трећа група су инхибитори вирусне протеазе као што су лопинавир/ритонавир, ПФ-07321332 и ПФ-07304814 који блокирају ензим вирусне протеазе и на тај начин онемогућавају вирусе да стварају нове вирусе, чиме се смањује вирусно оптерећење.  

Упркос неколико претходних епизода епидемија грипа и два недавна избијања коронавируса (избијање у Кини 2003. приписано САРС-ЦоВ и МЕРС избијању 2012.), само је један антивирусни лек (Ремдесивир) угледао светлост дана и могао би бити од неког помоћ у тренутној пандемији, иако је првобитно била развијена за лечење хепатитиса Ц и еболе. Ремдесивир је био од помоћи у лечењу пацијената са ЦОВИД-19 са тешким симптомима у болничким условима, али је веома скуп и стога не представља приступачан исплатив третман. 

Потреба сата су лекови који би могли да зауставе клиничку прогресију нових случајева ЦОВИД-19 од без симптома до благе до умерене или тешке, чиме се минимизира потреба за хоспитализацијом и спречавају смртни случајеви повезани са ЦОВИД-ом.  

Молнупиравир и ПФ-07321332, два антивирусна лека обећавају у заустављању клиничке прогресије асимптоматских или благих случајева  

Коронавируси користе РНК-зависну РНК полимеразу (РдРп) за репликацију и транскрипцију свог РНК генома, због чега је РдРп важна мета за антивирусне лекове против коронавируса⁴.  

Молнупиравир, инхибитор вирусне РНК полимеразе, компетитивни аналог нуклеозида у вирусној РНК зависној РНК полимерази, који изазива вишеструке не-сенсе мутације индукује РНК мутагенезу. Повећава учесталост мутација вирусне РНК и омета репликацију САРС-ЦоВ-2. Он инхибира репликацију вируса механизмом познатим као 'смртоносна мутагенеза'. Молнупиравир нарушава верност репликације генома САРС-ЦоВ-2 и спречава ширење вируса подстичући акумулацију грешака у процесу који се назива „катастрофа грешке“ ^4,5.  

Молнупиравир, који су развили Ридгебацк тхерапеутицс и МСД (Мерцк) као трговачко име Лагеврио, је пролек ß-Д-Н4-хидроксицитидина и показало се да смањује репликацију вируса 100,000 пута код мишева који су конструисани да имају људско плућно ткиво.⁶. У случају творова, молнупиравир не само да је смањио симптоме, већ је довео и до нулте трансмисије вируса у року од 24 сата⁶. Молнупиравир се добро толерише без значајних нежељених догађаја у рандомизованој, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији Фирст-ин-Хуман која је осмишљена да процени безбедност, подношљивост и фармакокинетику лека, након оралне примене код здравих добровољаца у укупном од 130 субјеката^7,8. У клиничким испитивањима фазе 2/3, откривено је да је Лагеврио ефикасан у смањењу ризика од хоспитализације или смрти за ризичне нехоспитализоване одрасле особе са благим до умереним ЦОВИД-19 за 50%⁹. Лагеврио је тако први одобрени антивирусни лек на свету који се може узимати орално, а не интравенозно. Ово је важно јер се може применити у ванболничком окружењу, пре него што ЦОВИД-19 пређе у тешку фазу. Требало би да се узме што је пре могуће након позитивног теста на ЦОВИД-19 и у року од пет дана од појаве симптома. Међутим, не може се сматрати заменом за вакцинацију, па стога треба наставити са вакцинацијом. 

Пакловид (ПФ-07321332) с друге стране, делује путем инхибиције вирусне протеазе САРС-ЦоВ-2-3ЦЛ протеазе, ензима који вирус корона треба да се реплицира. Користи се самостално или у комбинацији са ниском дозом ритонавира.  

Ритонавир је инхибитор ХИВ протеазе, обично се примењује са другим инхибиторима протеазе као део високо активне антиретровирусне терапије за ХИВ, пошто инхибира хепатичан метаболизам партнера лека.  

На основу привремене анализе фазе 2/3 ЕПИЦ-ХР (Евалуација инхибиције протеазе за ЦОВИД-19 код пацијената са високим ризиком)¹⁰ рандомизована, двоструко слепа студија нехоспитализованих одраслих пацијената са ЦОВИД-19, који су под високим ризиком од напредовања до тешке болести, Пакловид је показао 89% смањење ризика од хоспитализације или смрти повезане са ЦОВИД-19 у поређењу са плацебом код пацијената лечити у року од три дана од појаве симптома. Нежељени догађаји повезани са леком Пакловид били су упоредиви са онима код плацеба и веома благи по интензитету. 

Још једна предност Пакловида је та што је показао снажну антивирусну ин витро активност против циркулишућих варијанти забринутости (ВОЦ), као и других познатих коронавируса. Пакловид стога има потенцијал да се користи као терапеутик за више врста коронавирусних инфекција.  

Неће проћи много времена пре него што видимо одобрење Пакловида, као и терапеутског агенса у борби против ЦОВИД-19. 

Док је Молнупиравир аналог нуклеозида који омета репликацију вирусне РНК, Пакловид је инхибитор 3ЦЛ протеазе, ензима потребног за репликацију коронавируса. 

Главна питања која се постављају за оба ова орална антивирусна лека ће се вртети око њихове ефикасности, безбедности, да ли ће деловати против постојећих и будућих варијанти, развоја отпорности на ове лекове и њихове доступности у сиромашнијим земљама.¹¹. Док се и Молнупиравир и Пакловид добро сналазе у одговорима на прва три питања, биће важно анализирати људе који не реагују ни на један од ових лекова како би се искључила отпорност на вирусе, као и да се надгледају људи који имају слаб имуни систем и који им се ови лекови примењују. лекове за лечење ЦОВИД-19. Осим отпорности на вирусе, доступност ових лекова земљама Трећег света представљаће велику претњу за смањење пандемије јер ове земље можда неће моћи да приуште исто, на пример, лечење Молнупиравиром кошта 700 УСД по пацијенту, док Пакловид остаје да бити виђен, али може бити у истом парку. Још један изазов би могао да богатије и богатије земље почну да гомилају дозе за своју популацију, што отежава приступ свима. Чак и ако неко учини лек (молнупиравир) доступним сиромашнијим земљама, оне можда неће имати дијагностички капацитет да лече пацијенте са молнупиравиром у раној фази њихове болести, када би лечење могло бити најефикасније¹². 

Ипак, чини се да ова два нова антивирусна лека имају огроман потенцијал у лечењу ЦОВИД-19 и могу помоћи да се ускоро оконча пандемија, остављајући ЦОВИД-19 као ендемску болест са мањим ефектима. 

***

Референце:  

1. СЗО Европа 2021. Изјава – Ажурирање о ЦОВИД-19: Европа и централна Азија поново у епицентру пандемије. Објављено 4. новембра 2021. Доступно на мрежи ovde  

2. Цонгли, СЕ, Варугхесе, РА, Бровн, ЦЕ ет ал. Лечење умереног до тешког респираторног ЦОВИД-19: анализа трошкова и корисности. Сци Реп 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Шимшек-Јавуз С, Комсуоглу Челикјурт ФИ. Антивирусни третман ЦОВИД-19: ажурирање. Турк Ј Мед Сци. 2021. август 15. ДОИ: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Кабингер, Ф., Стиллер, Ц., Сцхмитзова, Ј. ет ал. Механизам мутагенезе САРС-ЦоВ-2 изазване молнупиравиром. Нат Струцт Мол Биол 28, 740–746 (2021). Објављено: 11. августа 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Малоне, Б., Цампбелл, ЕА Молнупиравир: кодирање за катастрофу. Нат Струцт Мол Биол 28, 706–708 (2021). Објављено: 13. септембра 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Сони Р. 2021. Молнупиравир: орална пилула која мења игру за лечење ЦОВИД-19. Сциентифиц Еуропеан. Објављено 5. маја 2021. Доступно на адреси http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Паинтер В., Холман В., ет ал 2021. Људска безбедност, подношљивост и фармакокинетика Молнупиравира, новог оралног антивирусног агенса широког спектра деловања против САРС-ЦоВ-2. Антимикробни агенси и хемотерапија. Објављено онлајн 19. априла 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ЦлиницалТриал.гов 2021. Рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана, прва студија на људима дизајнирана да процени безбедност, подношљивост и фармакокинетику ЕИДД-2801 након оралне примене здравим волонтерима. Спонзор: Ридгебацк Биотхерапеутицс, ЛП. ЦлиницалТриалс.гов Идентификатор: НЦТ04392219. Доступно на мрежи на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Приступљено 20. априла 2021. 

9. Влада УК 2021. Саопштење за јавност – Први орални антивирусни лек за ЦОВИД-19, Лагеврио (молнупиравир), одобрен од стране МХРА. Објављено 4. новембра 2021. Доступно на адреси https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Пфизер 2021. Вести – Пфизеров нови кандидат за орално антивирусно лечење ЦОВИД-19 смањио је ризик од хоспитализације или смрти за 89% у привременој анализи фазе 2/3 студије ЕПИЦ-ХР. Објављено 05. новембра 2021. Доступно на мрежи ovde 

11. Ледфорд Х., 2021. Ковид антивирусне пилуле: шта научници још желе да знају. Натуре Невс Екплаинер. Објављено 10. новембра 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Виллиард Ц., 2021. Како је антивирусна пилула молнупиравир напредовала у лову на дроге ЦОВИД. Натуре Невс. Објављено 08. октобра 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***