Истраживачи су изградили велику виртуелну библиотеку која би помогла у брзом откривању нових лекова и терапеутика
Да би се развили нови лекови и лекове за болести, потенцијални начин је да се „провере“ велики број терапеутских молекула и да се генеришу „води“. Откривање дроге је дуг и изазован процес. Да би убрзале процес откривања новог лека, фармацеутске компаније углавном користе основне структуре (које се називају скеле) већ познатих молекула сличних леку, јер је истраживање новог молекула напорно и скупо.
Приступ откривању лекова заснован на структури
Рачунарско моделирање праћено виртуелна или у силицо спајање хемијских једињења на циљни протеин је обећавајући алтернативни приступ за убрзавање лека откриће и смањити трошкове лабораторије. Молекуларно спајање је сада саставни део компјутерски подржаних структура дизајн лекова. Доступни су многи софтверски програми као што су АутоДоцк и ДОЦК који могу самостално да обављају пристајање у рачунарским системима високе конфигурације. 3-Д макромолекуларна структура циљног рецептора је узета или из експерименталне методе као што је кристалографија рендгенских зрака или преко силицо моделирање хомологије. ЗИНЦ је слободно доступна база података отвореног кода са комерцијално доступним 230 милиона једињења у 3Д формату који се може преузети и који се може користити за молекуларно спајање и виртуелни скрининг. Након спајања, молекули се могу визуелно анализирати како добро пристају на протеин рецептора. Ова анализа укључује њихове израчунате енергије везивања и њихове 3Д конформације. Интеракција између једињења и циљног протеина може пружити информације о фармаколошким својствима тог молекула. Рачунарско моделирање и пристајање пружају прилику да се скринира велики број молекула пре него што се настави у влажну лабораторију, смањујући ресурсе јер је потребна само једнократна рачунарска инфраструктура да се постави.
Изградња и коришћење велике библиотеке за ин силико пристајање
У новој студији објављеној у природа истраживачи су анализирали виртуелно спајање библиотеке засновано на структури која садржи невероватних 170 милиона молекула. Ова библиотека је заснована на претходној студији која је користила метод повезивања засновану на виртуелној структури да би се разумели ефекти антипсихотичког лека и ЛСД-а на њихове рецепторе. Ова студија је помогла да се успешно дизајнира лек против болова који може селективно да веже аналгетик минус нежељене ефекте морфијума.
Познато је да постоје милиони различитих молекула сличних лековима, али су недоступни због ограничења са којима се суочавају у изградњи молекуларних библиотека. Техника виртуелног пристајања може да покаже лажне позитивне резултате зване 'мамци' који могу бити добро причвршћени силицо али не би могли да постигну сличан резултат у лабораторијским испитивањима и могу бити биолошки неактивни. Да би превазишли овај сценарио, истраживачи су се фокусирали на молекуле који су били из добро окарактерисаних и схваћених 130 хемијских реакција користећи 70,000 различитих хемијских градивних блокова. Библиотека је веома разнолика јер представља 10.7 милиона скела које нису биле део ниједне друге библиотеке. Ова једињења су симулирана на рачунару и то је допринело расту библиотеке и ограничило присуство мамаца.
Истраживачи су извели експерименте спајања користећи рендгенске кристалне структуре два рецептора, прво Д4 допаминског рецептора – важног протеина који припада породици рецептора спојених са Г протеином и који спроводи акције допамина – хемијског гласника у мозгу. Сматра се да рецептор Д4 игра централну улогу у когницији и другим функцијама мозга који су погођени током менталне болести. Друго, извршили су спајање на ензим АмпЦ који је водећи узрок резистенције одређених антибиотика и тешко га је блокирати. Најбољих 549 молекула из пристајања Д4 рецептора и топ 44 из ензима АмпЦ ушло је у ужи избор, синтетизовано и тестирано у лабораторији. Резултати су показали да се неколико молекула снажно и специфично везује за Д4 рецептор (док не за Д2 и Д3 рецепторе који су блиско повезани са Д4). Један молекул, снажно везиво ензима АмпЦ, до сада је био непознат. Резултати пристајања били су индикативни за резултате тестирања у биолошком тесту.
Библиотека која се користи у тренутној студији је велика и разнолика и стога су резултати били чврсти и јасни потврђујући да виртуелно повезивање са великим библиотекама може боље предвидети и на тај начин надмашити вишеструка истраживања која користе мање библиотеке. Једињења коришћена у овој студији су бесплатно доступна у библиотеци ЦИНЦ-а која се проширује и очекује се да ће порасти на 1 милијарду до 2020. године. Процес прво откривања олова, а затим његовог дизајнирања у лек остаје изазован, али већа библиотека омогућиће приступ новијим хемијским једињењима што може довести до изненађујућих налаза. Ова студија показује у силикону рачунарско моделирање и спајање коришћењем моћних библиотека као обећавајући приступ за откривање нових потенцијалних терапеутских једињења за различите болести.
***
{Можете да прочитате оригинални истраживачки рад тако што ћете кликнути на линк ДОИ дат у наставку на листи цитираних извора}
Извор (и)
1. Лиу Ј ет ал. 2019. Ултра-велика библиотека за пристајање за откривање нових хемотипова. Природа.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Стерлинг Т и Ирвин ЈЈ 2015. ЦИНК 15 – Лиганд Откриће за свакога. Ј. Цхем. Инф. Модел.. КСНУМКС. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
