Потенцијална употреба нових лекова који циљају ГАБА код поремећаја употребе алкохола

Употреба ГАБА_B (ГАБА тип Б) агонист, АДКС71441, у претклиничким испитивањима је изазвао значајно смањење уноса алкохола. Лек је снажно смањио мотивацију за пићем и тражење алкохола.

Гама-аминобутерна киселина (ГАБА) је главни инхибиторни неуротрансмитер¹. ГАБА је један од неуротрансмитера на чији сигнализацију утиче алкохол² а важан је за испољавање физиолошких ефеката алкохола. Недавно истраживање романа ГАБА_B (ГАБА тип Б) рецептор позитиван алостерични модулатор (молекул који се везује за подручје на рецептору изван активног места да би повећао способност молекула да се веже за рецептор, чиме се повећава активација рецептора) показује обећавајуће предности у лечењу алкохол поремећај употребе¹.

ГАБА тип А (ГАБА_A) рецептор је такође укључен у ефекте алкохола на централни нервни систем (ЦНС) пошто етанол повећава дејство ГАБА на ГАБА_A Рецептори³. Ово је подржано налазом да бензодиазепин, флумазенил, који је негативни алостерични модулатор ГАБА_A рецептор (молекул који се везује за подручје на рецептору изван активног места како би смањио способност молекула да се веже за рецептор, чиме се смањује активација рецептора), преокреће опојне ефекте етанола³. Штавише, флумазенил такође уклања повећање агресије и поспаности које доживљава алкохол³ показујући да ГАБА_A рецептор је такође у великој мери укључен у физиолошке ефекте алкохола и ефикасна је мета у блокирању промена понашања изазваних етанолом.

Улога ГАБА_B такође је истражен рецептор у употреби алкохола, а ГАБА_B агонист рецептора баклофен је одобрен као третман за поремећај употребе алкохола у Francuska¹. ГАБА_B агонисти рецептора изазивају антиконвулзивне и анксиолитичке ефекте, а баклофен се користи за лечење спастичности¹. Баклофен смањује мотивацију глодара да сами дају лекове који изазивају зависност, вероватно због његовог уоченог ефекта смањења морфијума, кокаина и никотином изазваног ослобађања допамина у нуцлеус аццумбенс¹ где ослобађање допамина изазива јачање понашања зависности⁴. Међутим, упркос ГАБА_B способност агониста баклофена да помогне у лечењу поремећаја употребе алкохола¹, баклофен има различите нежељене ефекте као што су седација и развој толеранције што сугерише да ГАБА_B алостерични модулатори позитивни на рецепторе (ПАМ) могу заслужити испитивања како би се тражио лек са бољим терапијским индексом¹.

Роман ГАБА_B ПАМ, АДКС71441, у испитивањима на глодарима изазвао је значајно смањење уноса алкохола (до 65% са највишом дозом од 200 мг/кг)¹. Лек је снажно смањио мотивацију за пићем и понашање у потрази за алкохолом¹, што указује на инхибицију допаминског одговора изазваног алкохолом и стога смањену зависност. АДКС71441 је такође изазвао значајно смањење тражења алкохола узрокованог окружењима која предвиђају алкохол и изложеношћу стресу, што сугерише терапеутску употребу у превенцији релапса поремећаја употребе алкохола јер више од 50% пацијената има рецидив за само 3 месеца¹. Претклиничке студије сугеришу супериорност ГАБА_B ПАМ у смислу ефикасности на нежељене ефекте. Ово захтева даља истраживања и тестирања како би се изнели нови лекови за лечење поремећаја употребе алкохола¹ , чиме се смањује злоупотреба алкохола која изазива огроман терет за здравље и економско благостање широм света.

***

Референце:  

1. Ериц Аугиер, Недавни напредак у потенцијалу позитивних алостеричних модулатора ГАБА_B Рецептор за лечење поремећаја употребе алкохола, Алкохол и алкохолизам, том 56, број 2, март 2021, стране 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерјее Н. (2014). Неуротрансмитери у алкохолизму: преглед неуробиолошких и генетских студија. Индијски часопис о људској генетици, 20(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Давиес М. (2003). Улога ГАБАА рецептора у посредовању ефеката алкохола на централни нервни систем. часопис за психијатрију и неуронаука: БИХ, 28(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Сциенце Дирецт 2021. Нуцлеус Аццумбенс. Доступно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***