Променљиви (позитивни и негативни) ефекти никотина на мозак

Никотин има широк спектар неурофизиолошких ефеката, од којих нису сви негативни упркос популарном мишљењу о никотину као једноставно штетној супстанци. Никотин има различите про-когнитивне ефекте и чак се користио у трансдермалној терапији за побољшање пажње, памћења и психомоторне брзине код благог когнитивног оштећења¹. Штавише, агонисти никотинских рецептора се истражују за лечење шизофреније и Алзхајмерова болест² показујући да су ефекти молекула сложени, а не црно-бели како се описује у медијима.

Никотин је централна нервни систем стимуланс³ са позитивним и негативним ефектима на мозак (пресуда о позитивним и негативним дефинисаним ефектима на понашање које се друштвено сматрају продуктивним за добробит појединаца, са субјективним позитивним ефектима који представљају повећано благостање појединаца у друштву). Никотин утиче на сигнализацију различитих неуротрансмитера у мозгу⁴, првенствено делујући преко никотинских рецептора неуротрансмитера ацетилхолина⁵ а његове карактеристике зависности произилазе из стимулације ослобађања допамина у нуцлеус аццумбенс⁶ у делу мозга познатом као базални предњи мозак који ствара субјективно искуство задовољства (награде) омогућавајући стварање зависничког понашања⁷ као што је ланчано пушење.

Никотин је агонист никотинских ацетилхолинских (нАЦх) рецептора који су јонотропни (агонизам изазива отварање одређених јонских канала)⁸. Овај чланак ће искључити рецепторе који се налазе на неуромишићним спојевима. Ацетилхолин агонизује оба типа ацетилхолинских рецептора: никотинске и мускаринске рецепторе који су метаботропни (агонизам изазива низ метаболичких корака)⁹. Снага и ефикасност фармаколошких агенаса на рецепторима је мултифакторска, укључујући афинитет везивања, способност изазивања агонистичког ефекта (као што је изазивање транскрипције гена), ефекат на рецептор (неки агонисти могу изазвати смањење рецептора), дисоцијацију од рецептора итд.¹⁰. У случају никотина, генерално се сматра барем умерено јаким агонистом нАЦх рецептора¹¹, јер упркос огромним разликама у хемијској структури никотина и ацетилхолина, оба молекула садрже регион са катјоном азота (позитивно наелектрисани азот) и још један акцептор водоничне везе¹².

нАЦх рецептор је направљен од 5 полипептидних подјединица и мутације у подјединицама полипептидног ланца које изазивају ограничени агонизам нАЦх рецептора могу изазвати различите неуролошке патологије као што су епилепсија, ментална ретардација и когнитивни дефицити¹³. Код Алцхајмерове болести, нАЦх рецептори су смањени¹⁴, Тренутни пушачи повезани су са 60% смањеним ризиком од Паркинсонове болести¹⁵, лекови који повећавају нАЦх агонизам у мозгу се користе за лечење Алцхајмерове болести¹⁶ (агонисти нАЦх се тренутно развијају за лечење Алцхајмерове болести¹⁷) и чињеница да је никотин појачивач когнитивних функција при ниским до умереним дозама¹⁸ наглашава важност агонизма нАЦх рецептора за оптималну когнитивну функцију.

Примарни здравствени проблеми због пушења су рак и срчана обољења¹⁹. Међутим, ризици од пушења не морају бити исти као ризици од узимања никотина без дувана, као што је испаравање никотинске течности или жвакање никотинске гуме. Кардиоваскуларна токсичност конзумирања никотина је знатно нижа него код пушења цигарета²⁰. Краткорочна и дуготрајна употреба никотина не убрзава таложење артеријског плака²⁰ али и даље може представљати ризик због вазоконстриктивног дејства никотина²⁰. Даље, тестирана је генотоксичност (дакле, канцерогеност) никотина. Одређени тестови који процењују генотоксичност никотина показују потенцијалну канцерогеност кроз хромозомске аберације и размену сестринских хроматида при концентрацијама никотина само 2 до 3 пута већим од концентрација никотина у серуму пушача²¹. Међутим, студија о ефектима никотина на људске лимфоците није показала никакав ефекат²¹ али ово може бити аномално с обзиром на смањење оштећења ДНК узроковано никотином када се коинкубира са антагонистом нАЦх рецептора²¹ што сугерише да узрочник оксидативног стреса никотином може зависити од активације самог нАЦх рецептора²¹.

Продужена употреба никотина може изазвати десензибилизацију нАЦх рецептора²² јер ендогени ацетилхолин може да се метаболише ензимом ацетилхолинестеразе, док никотин не може, што доводи до продуженог везивања рецептора²². Код мишева који су били изложени пари која садржи никотин током 6 месеци, садржај допамина у фронталном кортексу (ФЦ) је значајно повећан, док је садржај допамина у стријатуму (СТР) значајно смањен²³. Није било значајног утицаја на концентрацију серотонина²³. Глутамат (ексцитаторни неуротрансмитер) је умерено повећан и у ФЦ и у СТР и ГАБА (инхибиторни неуротрансмитер је умерено смањен у оба²³. Пошто ГАБА инхибира ослобађање допамина, док га глутамат појачава²³, значајна допаминергичка активација мезолимбичког пута²⁴ (повезано са наградом и понашањем²⁵) и ослобађајући ефекат никотина на ендогене опиоиде²⁶ може објаснити високу зависност од никотина и развој зависничког понашања. На крају, повећање активације допамина и нАЦх рецептора може објаснити побољшања никотина у моторичком одговору у тестовима фокусиране и трајне пажње и памћења препознавања²⁷.

***

Референце:

1. Невхоусе П., Келлар, К., ет ал 2012. Никотински третман благог когнитивног оштећења. 6-месечно двоструко слепо пилот клиничко испитивање. Неурологи. 2012 Јан 10; 78(2): 91–101. ДОИ: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Воодруфф-Пак ДС. и Гоулд ТЈ., 2002. Неуронски никотински ацетилхолински рецептори: укљученост у Алцхајмерову болест и шизофренију. Прегледи бихејвиоралне и когнитивне неуронауке. Обим: 1 број: 1, страна(е): 5-20 Број објављен: 1. марта 2002. ДОИ: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. ПубЦхем [Интернет]. Бетхесда (МД): Национална медицинска библиотека (САД), Национални центар за информације о биотехнологији; 2004-. ПубЦхем Цомпоунд Резиме за ЦИД 89594, никотин; [цитирано 2021. маја 8.]. Доступно од: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Куаттроцки Е, Баирд А, Иургелун-Тодд Д. Биолошки аспекти везе између пушења и депресије. Харв Рев Псицхиатри. 2000 Сеп;8(3):99-110. ПМИД: 10973935. Доступно на адреси https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Беновитз НЛ (2009). Фармакологија никотина: зависност, болест изазвана пушењем и терапија. Годишњи преглед фармакологије и токсикологије, 49, КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Фу И, Матта СГ, Гао В, Бровер ВГ, Схарп БМ. Системски никотин стимулише ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс: поновна процена улоге Н-метил-Д-аспартатних рецептора у вентралној тегменталној области. Ј Пхармацол Екп Тхер. 2000, август;294(2):458-65. ПМИД: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Ди Цхиара, Г., Бассарео, В., Фену, С., Де Луца, МА, Спина, Л., Цадони, Ц., Ацкуас, Е., Царбони, Е., Валентини, В., & Лецца, Д. (2004). Допамин и зависност од дрога: веза љуске нуцлеус аццумбенс. Неурофармакологија, 47 Суппл 1, КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Албукуеркуе, ЕКС, Переира, ЕФ, Алкондон, М., & Рогерс, СВ (2009). Никотински ацетилхолински рецептори сисара: од структуре до функције. Физиолошки прегледи, 89(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Цханг и Неуманн, 1980. Ацетилхолински рецептор. Молецулар Аспецтс оф Биоелецтрицити, 1980. Доступно на Интернету на https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Приступљено 07. маја 2021.   

10. Келли А Берг, Виллиам П Цларке, Смисао фармакологије: инверзни агонизам и функционална селективност, Међународни часопис за неуропсихопармакологију, том 21, број 10, октобар 2018, стране 962–977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Ранг & Дале'с Пхармацологи, Интернатионал Едитион Ранг, Хумпхреи П.; Дале, Мауреен М.; Ритер, Џејмс М.; Фловер, Род Ј.; Хендерсон, Грем 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Дани ЈА (2015). Неуронски никотински ацетилхолински рецептор Структура и функција и одговор на никотин. Међународни преглед неуробиологије, 124, КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Стеинлеин ОК, Канеко С, Хиросе С. Мутације никотинског ацетилхолина рецептора. У: Ноебелс ЈЛ, Аволи М, Рогавски МА, ет ал., уредници. Јаспер'с Басиц Мецханисмс оф тхе Епилепсиес [Интернет]. 4. издање. Бетхесда (МД): Национални центар за информације о биотехнологији (САД); 2012. Доступно од: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Нарахасхи, Т., Марсзалец, В., Моригуцхи, С., Иех, ЈЗ, & Зхао, Кс. (2003). Јединствени механизам деловања Алцхајмерових лекова на никотинске ацетилхолинске рецепторе у мозгу и НМДА рецепторе. лифе сциенцес, 74(КСНУМКС-КСНУМКС), КСНУМКС – КСНУМКС. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Маппин-Касирер Б., Пан Х., сар 2020. Пушење дувана и ризик од Паркинсонове болести. 65-годишње праћење 30,000 мушких британских лекара. Неурологи. Вол. 94 бр. 20 е2132е2138. ПубМед: 32371450. ДОИ: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ферреира-Виеира, ТХ, Гуимараес, ИМ, Силва, ФР, & Рибеиро, ФМ (2016). Алцхајмерова болест: Циљање на холинергички систем. Тренутна неурофармакологија, 14(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Липпиелло ПМ, Цалдвелл ВС, Маркс МЈ, Цоллинс АЦ (1994) Развој никотинских агониста за лечење Алцхајмерове болести. У: Гиацобини Е., Бецкер РЕ (ур.) Алцхајмерова болест. Напредак у терапији Алцхајмерове болести. Биркхаусер Бостон. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Валентин, Г. и Софуоглу, М. (2018). Когнитивни ефекти никотина: недавни напредак. Тренутна неурофармакологија, 16(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. ЦДЦ 2021. Здравствени ефекти пушења цигарета. Доступно на мрежи на https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Приступљено 07. маја 2021.  

20. Беновитз, НЛ, & Бурбанк, АД (2016). Кардиоваскуларна токсичност никотина: импликације за употребу електронских цигарета. Трендови у кардиоваскуларној медицини, 26(КСНУМКС), КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Санер, Т., и Гримсруд, ТК (2015). Никотин: карциногеност и ефекти на одговор на лечење рака – преглед. Границе у онкологији, 5, КСНУМКС. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Дани ЈА (2015). Неуронски никотински ацетилхолински рецептор Структура и функција и одговор на никотин. Међународни преглед неуробиологије, 124, КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Аласмари Ф., Александар ЛЕЦ., сар 2019. Ефекти хроничног удисања пара електронске цигарете која садржи никотин на неуротрансмитере у фронталном кортексу и стријатуму Ц57БЛ/6 мишева. Фронт. Пхармацол., 12. август 2019. ДОИ: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Цларке ПБ (1990). Мезолимбичка активација допамина – кључ за појачање никотина?. Симпозијум Фондације Циба, 152, КСНУМКС-КСНУМКС. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Сциенце Дирецт 2021. Месолимбички пут. Доступно на мрежи на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Приступљено 07. маја 2021.  

26. Хадјицонстантиноу М. и Нефф Н., 2011. Никотин и ендогени опиоиди: неурохемијски и фармаколошки докази. Неуропхармацологи. Том 60, бројеви 7–8, јун 2011, странице 1209-1220. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ернст М., Матоцхик Ј., ет ал 2001. Ефекат никотина на активацију мозга током обављања задатка радне меморије. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадеми оф Сциенцес, април 2001, 98 (8) 4728-4733; ДОИ: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***