ММ3122: Главни кандидат за нови антивирусни лек против ЦОВИД-19

TМПРСС2 је важан циљ лека за развој антивирусних лекова против ЦОВИД-19. ММ3122 је водећи кандидат који је показао обећавајуће резултате ин витро и на животињским моделима.  

Лов је на откривању романа антивирусно лекови против ЦОВИД-19, болести која је направила хаос у последње 2 године и довела до слома привреде неколико земаља у свету. АЦЕ2 рецептор и трансмембранске серинске протеазе типа 2 (ТМПРСС2) представљају одличне мете за откривање лекова јер обе олакшавају улазак вируса у епителне ћелије плућа¹. Рецептор-везујући домен (РБД) од САРС-ЦоВ-2 вируси се везују за АЦЕ2 рецептор, а ТМПРСС2 протеин помаже у цепању шиљастог (С) протеина вируса, чиме се покреће улазак вируса и такође помаже у бекству из имуног система². Овај прегледни чланак ће се фокусирати на улогу и експресију ТМПРСС2 у људској популацији и зашто се представља као атрактиван терапеутски циљ за развој инхибитора и развој ММ3122³, Роман лек који делује као инхибитор ТМПРСС2. 

ТМПРСС2 припада породици серин протеаза и одговоран је за неколико патолошких и физиолошких процеса који се одвијају у људском телу. ТМПРСС2 цепа и активира САРС-ЦоВ-2 Спике протеин током фузије мембране, чиме се повећава улазак вируса у ћелије домаћина. Студије су повезале генетске разлике, полне разлике и обрасце експресије ТМПРСС2 са осетљивошћу и озбиљношћу ЦОВИД-19 болест. Показало се да је активност ТМПРСС2 била већа у италијанској популацији него у источноазијским и европским колегама, што је довело до већег степена смртности и тежине болести ЦОВИД-19 у Италији.⁴. Поред тога, експресија ТМПРСС2 се повећава са годинама, што старије људе чини рањивијим на ЦОВИД-19⁵. Друга студија је показала да су виши нивои тестостерона повезани са повећаном експресијом ТМПРСС2¹, чиме се мушка популација чини рањивијом на ЦОВИД-19 у односу на жене старије старосне групе. Већа експресија ТМПРСС2 је умешана у развој рака простате код мушкараца⁶. 

Развој ММ3122 био је заснован на рационалној структури лек дизајн. Ово припада класи једињења познатих као кетобензотиазоли, која су структурно различита и показују побољшану активност у односу на постојеће познате инхибиторе као што су Цамостат и Нафамостат. ММ3122 је имао ИЦ₅₀ (полу-максимална инхибиторна концентрација) од 340 пМ (пикомоларни) против рекомбинантно експримираног ТМПРСС2 протеина и ЕЦ₅₀ од 74 нМ у инхибицији цитопатских ефеката изазваних вирусом САРС-ЦоВ-2 у Цалу-3 ћелијама³. На основу студија на мишевима, ММ3122 показује одличну метаболичку стабилност и сигурност и има полуживот од 8.6 х у плазми и 7.5 х у плућном ткиву. Ове карактеристике, заједно са његовом ефикасношћу ин витро, чине ММ3122 погодним кандидатом за даље ин виво евалуацију, што је довело до обећавајућег лека за лечење ЦОВИД-19. 

***

Референце:   

1. Сеиед Алинагхи С, Мехртак М, МохссениПоур, М ет ал. 2021. Генетска подложност ЦОВИД-19: систематски преглед тренутних доказа. Еур Ј Мед Рес КСНУМКС, 46 (2021). ДОИ: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Сханг Ј, Ван И, Луо Ц ет ал. 2020. Механизми уласка у ћелије САРС-ЦоВ-2. Зборник радова Националне академије наука, мај 2020, 117 (21) 11727-11734; ДОИ: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. сар 2021. Нова класа инхибитора ТМПРСС2 снажно блокира улазак вируса САРС-ЦоВ-2 и МЕРС-ЦоВ и штити људске епителне ћелије плућа. ПНАС 26. октобар 2021. 118 (43) е2108728118; ДОИ: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Цхоудхари С, Среенивасулу К, Митра П, Мисра С, Схарма П. 2021. Улога генетских варијанти и експресије гена у осетљивости и озбиљности ЦОВИД-19.  Анн Лаб Мед 2021; 41:129-138. ДОИ: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пенг Ј, Сун Ј, Зхао Ј ет ал., 2021. Старост и полне разлике у експресијама АЦЕ2 и ТМПРСС2 у ћелијама епитела усне шупљине. Ј Трансл Мед КСНУМКС, 358 (2021). ДОИ: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Саркер Ј, Дас П, Саркер С, Рои АК, Рухул Момен АЗМ, 2021. „Преглед о експресији, патолошким улогама и инхибицији ТМПРСС2, серинске протеазе одговорне за активацију шиљастог протеина САРС-ЦоВ-2”, Сциентифица, вол. . 2021, ИД чланка 2706789, 9 стр., 2021. ДОИ: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***