ЛЗТФЛ1: Идентификован ген високог ризика ЦОВИД-19 уобичајен за Јужне Азије

Експресија ЛЗТФЛ1 изазива високе нивое ТМПРСС2, инхибирањем ЕМТ (епителне мезенхималне транзиције), развојног одговора укљученог у зарастање рана и опоравак од болест. На сличан начин као ТМПРСС2, ЛЗТФЛ1 представља потенцијал лек мета која се може користити за развој нових лекова против ЦОВИД-19. 

ЦОВИД-19 болест је изазвао пустош међу милионима људи широм света што је довело до милиона смртних случајева широм света и довело до потпуног заустављања привреде већине земаља. Истраживачке студије у последње 2 године довеле су до значајног напретка у разумевању болести, што је довело до идентификације мета лекова за развој лека за ЦОВИД-19 и развој ефикасних вакцина за спречавање даљег ширења болести. Међутим, још увек смо далеко да у потпуности схватимо болест изазвану САРС-ЦоВ-2 и даља истраживања су императивна и у току како бисмо боље разумели наше знање о ЦОВИД-19. 

У истраживачком раду објављеном јуче у Натуре Генетицс, истраживачи су идентификовали ген ЛЗТФЛ1 (фактор транскрипције леуцинског затварача као 1) који може бити умешан у изазивање тешких ЦОВИД-19 болест код људи јужноазијског порекла. Ово је омогућено извођењем ГВАС-а (геномске асоцијацијске студије) коришћењем компјутерских и мокрих лабораторијских експеримената и идентификовано је подручје људског хромозома 3п21.31 које има најјачу повезаност и даје подложност инфекцији ЦОВИД-19.¹. Генетска варијација у генима присутним у локусу 3п21.31 представља двоструко повећан ризик од респираторне инсуфицијенције од ЦОВИД-19². Поред тога, генетске варијације у генима у овом хромозомском локусу носи више од 60% појединаца јужноазијског порекла (САС), у поређењу са 15% група европског порекла (ЕУР). Ово може бити један од разлога да се објасни стална висока подложност инфекцијама и већа стопа смртности у овој популацији у земљама као што је Велика Британија^3,4. 

ЛЗТФЛ1 је један такав ген повезан са 3п21.31 локусом и његова абнормално висока експресија узрокована интеракцијом појачивача рс1773054 са ЛЗТФЛ1 промотером има озбиљне импликације у болести ЦОВИД-19 чинећи појединце високо подложним и изазивајући болест велике тежине. Повећана експресија ЛЗТФ1 инхибира ЕМТ (епителну мезенхимску транзицију)⁵, развојни пут који се активира вирусним одговором и игра важну улогу у урођеном имунолошком одговору и опоравку од инфекције. Смањена експресија ЛЗТФЛ1 промовише ЕМТ⁶ изазивајући пролиферацију епителних ћелија да поправи оштећена ткива, чиме се превазилази болест. У контексту САРС-ЦоВ-2 вирусне инфекције, ЕМТ такође доводи до дерегулације АЦЕ2 рецептора и ТМПРСС2 (протеазе серинске мембране типа 2) која инхибира улазак вируса у епителне ћелије плућа. Супротно томе, инхибиција ЕМТ узрокована повећаним нивоима ЛЗТФЛ1 доводи до повећања нивоа АЦЕ2 и ТМПРСС2, чиме се промовише улазак вируса и изазива тешка болест ЦОВИД-19. Потребне су даље студије да би се стекло више увида у улогу и интеракцију ЕМТ пута са ЛЗТФЛ1 у контексту изазивања плућне болести. 

Недавно смо разговарали о важности ТМПРСС2 као потенцијалне мете лека и развоју ММ3122, новог кандидата за лек за лечење ЦОВИД-19⁷. Виша експресија ЛЗТФЛ1 такође узрокује високе нивое ТМПРСС2, инхибирајући ЕМТ⁸. На сличан начин као ТМПРСС2, ЛЗТФЛ1 такође представља потенцијалну мету лека која се може користити за развој нових лекова против ЦОВИД-19.  

*** 

Референце: 

1. Довнес, ДЈ, Цросс, АР, Хуа, П. ет ал. Идентификација ЛЗТФЛ1 као кандидата ефекторског гена на локусу ризика од ЦОВИД-19. Нат Генет (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Еллингхаус, Д. ет ал. Геномска студија повезаности тешког ЦОВИД-19 са респираторном инсуфицијенцијом. Н. Енгл. Ј. Мед. 383, 1522–1534 (2020). ДОИ: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафилиан, В., Ислам, Н., Матхур, Р. ет ал. Етничке разлике у морталитету од ЦОВИД-19 током прва два таласа пандемије коронавируса: кохортна студија широм земље на 29 милиона одраслих у Енглеској. Еур Ј Епидемиол 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Рицхардс-Белле, А., Орзецховска, И., Гоулд, ДВ ет ал. Исправка: ЦОВИД-19 у критичној нези: епидемиологија првог таласа епидемије широм Енглеске, Велса и Северне Ирске. Интензивна нега Мед 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Каллури, Р. & Веинберг, РА Основе епително-мезенхималне транзиције. Ј. Цлин. Инвест. 119, 1420–1428 (2009). ДОИ: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Веи, К., Цхен, ЗХ, Ванг, Л. ет ал. ЛЗТФЛ1 потискује туморигенезу плућа одржавајући диференцијацију епителних ћелија плућа. Онцогене 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Сони Р. 2012. ММ3122: водећи кандидат за нови антивирусни лек за ЦОВИД-19. Сциентифиц Еуропеан. Објављено 1. новембра 2021. Доступно на адреси http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Веи, К. ет ал. Функције супресивне функције леуцинског рајсфершлуса као фактора транскрипције 1. Цанцер Рес. 70, 2942–2950 (2010). ДОИ: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***